近日，一项由福建省肿瘤医院胡育斌教授开展的题为“Effificacy and Safety of Apatinib in Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: An Observational Study[Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼治疗不可切除的肝内胆管癌的疗效与安全性观察研究]”在国际顶级期刊Cancer Management and Research上全文发表，一展中国医学研究者与我国原研药之风采。 虽然肝内胆管癌是肝癌中的少见类型，但近年来的发病率已呈现上升趋势，而目前治疗方案仍不容乐观，因此开展针对肝内胆管癌的研究势在必行。为此，本报特邀胡育斌教授详细解读此项研究数据，为广大读者及时同步领域内最新研究进展。以下内容为整理精粹，以飨读者。 福建省肿瘤医院介入科副主任医师 中华医学会介入学组肝病介入专委会委员 中国抗癌协会肿瘤介入专委会青年委员 中国抗癌协会肿瘤介入专委会消融专家 委员会委员 中国抗癌协会肿瘤微创专委会肿瘤消融 分会委员 中国抗癌协会肿瘤介入专委会胸部诊疗 专家委员会委员 中国介入技术产业创新联盟理事 福建省医学会肝病学分会 青年委员 福建省抗癌协会肿瘤介入学专业委员会 委员、秘书 Q、作为肝癌中的少见类型，胆管癌的分类及流行病学特征是怎样的？
胡育斌教授：胆管癌是起源于胆管上皮细胞的一种胆道系统恶性肿瘤，依据其发生部位可分为肝内胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌两种，其中肝外胆管细胞癌又包括肝门部胆管癌和远端胆管癌。由于肝内胆管细胞癌位于肝内胆道系统，因此同属于原发性肝癌。原发性肝癌除外肝内胆管细胞癌，还包括肝细胞性肝癌（HCC）和混合型肝癌。HCC是肝癌中的常见类型，主要由病毒性肝炎、肝硬化和酒精肝等引起，而随着乙肝的有效控制、丙肝的可治愈以及脂肪肝的可防可控，HCC的发病率也逐年下降。目前肝内胆管细胞癌的发病原因尚不明确，通常认为与反复胆道结石、炎症和寄生虫等有一定相关性，整体来看，其发病率逐年上升，已占到原发性肝癌的10%~20%左右。据美国的一项流行病学调查显示，世界范围内的肝内胆管细胞癌发病率已由1973年的0.44每10万人增长到1.18每10万人，年均变化率达2.36%，特别是在统计的最近十年中，年均变化率高达4.36%。
Q、胆管癌的治疗现状如何？存在哪些尚待解决的问题？
胡育斌教授：对于早期肝内胆管细胞癌，首选根治性手术切除。但由于其发病隐匿，缺少典型症状，因此大部分患者就诊时已为晚期。对于此类患者，如果仅采用对症支持治疗，患者生存期仅有3.3~4.7个月，预后较差。目前国内尚缺乏肝内胆管细胞癌相关治疗推荐，而国外NCCN和ESMO指南对于不可切除肝内胆管细胞癌患者，均推荐应用吉西他滨联合顺铂一线治疗方案。此项推荐是基于一项前瞻性Ⅲ期临床研究（ABC-02），结果显示，患者应用吉西他滨联合顺铂治疗后，OS为11.7个月，中位PFS为8.0个月，与单用吉西他滨相比均显著提高，这也奠定了该联合方案在不可切除的肝内胆管细胞癌的一线标准治疗地位。虽然后续多种系统治疗方案尝试进一步延长患者生存期，如白蛋白紫杉醇联合吉西他滨以及白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和顺铂，但未取得突破性进展。事实上，在肝内胆管细胞癌的发生发展过程中涉及到多种信号通路，而这些潜在的靶点极有可能为临床治疗带来新思路，如成纤维细胞基因的突变和融合基因的改变等。因此，如何探索并研发出行之有效的治疗方案，借势而为，将局部与系统治疗联合，或探索免疫治疗优势人群，是临床医生应持续思考的问题。
Q、近日，由您主导的“阿帕替尼治疗不可切除的肝内胆管癌的疗效与安全性观察研究”荣登Cancer Management and Research杂志，一展中国研究者及国产原研药的风采。请您能介绍一下此项研究开展的背景和方案设计。
胡育斌教授：研究背景主要基于以下三个方面：首先，肝内胆管细胞癌发病率逐年升高，而传统治疗手段效果不尽如人意，患者生存期较短、生活质量欠佳，亟待解决；其次，已有研究证明，肝内胆管细胞癌的VEGFR-2表达高达53%，提示了应用抗血管生成靶向药物治疗的可行性；最后，阿帕替尼是我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，已于2014年被批准用于晚期胃癌的三线治疗，且在HCC的临床实践中获得了较好的疗效与可控的安全性。基于此，本中心于2016年开展了阿帕替尼治疗不可切除的肝内胆管细胞癌的疗效与安全性观察研究。
研究的主要纳入标准为：经病理学证实为肝内胆管细胞癌、至少具有一个可测量病灶（RECIST v1.1标准）、ECOG PS≤2、影像学诊断为转移性或局部晚期不可切除性肝内胆管细胞癌（AJCC第八版分期为Ⅲ~Ⅳ级）、肝功能为A级或B级，若患者合并黄疸，则需通过PTCD引流使其肝功能达到入组标准。本研究的主要排除标准为：肝功能C级、严重的呼吸或心血管疾病、怀孕或哺乳期女性、合并感染或败血症和合并其他系统肿瘤。阿帕替尼的起始剂量为每天500 mg口服，直至肿瘤进展或出现不可耐受性毒性。若在靶向治疗期间出现药物相关不良反应，可以依据进行实际情况进行剂量调整或停药。
Q、该研究的有效性及安全性如何？您如何评价此项研究的结果？
胡育斌教授：本研究是一项小样本、单中心、单臂临床试验，于2016年3月至2019年8月期间共纳入10例不可切除晚期肝内胆管细胞癌患者，予阿帕替尼口服治疗后，ORR达40%，DCR为80%，中位PFS为4.5个月，另外中位OS为6.5个月，相较于仅行支持治疗的患者来说，生存期有了明显的延长。在安全性方面，未出现4或5级不良事件，最常见的3级不良事件为高血压（20.0%）和手足综合征（20.0%）。
该研究初步表明了阿帕替尼在治疗晚期不可切除肝内胆管细胞癌时，具有明显的抗肿瘤活性和可耐受的毒副作用。而此方案的有效性及安全性结果需要通过后续大样本、前瞻性研究来进一步验证。
Q、目前局部联合系统治疗在多癌种中均有一定的进展，能请您分享下您在此方面的研究进展如何么？您认为对于晚期肝内胆管癌的患者，要如何确定二者的应用时机？
胡育斌教授：目前对于不可切除肝内胆管细胞癌的局部治疗手段，国外相关指南均推荐应首选TACE，而由本人所在团队的前期研究也证明了阿帕替尼在分期较晚且基线情况较差的肝内胆管癌患者中拥有较好的抗肿瘤活性，那么阿帕替尼联合局部治疗是否能发挥1+1＞2的疗效，是我们高度关注的问题。对此，团队于2017年开展了一项局部联合系统治疗肝内胆管癌的临床研究，初步结果表明，患者应用D-TACE联合阿帕替尼方案后，OS可达19个月，疗效与19年发表于JAMA ONCOLOGY的白蛋白紫杉醇联合吉西他滨及顺铂方案的OS数据相仿。此研究已被SCI接收，期待后续进展。
至于TACE联合靶向的应用时机，已有研究证实，TACE后肿瘤缺血缺氧，VEGFR表达上升，此时应用抗血管生成靶向药物可强效抑制肿瘤的复发与转移。但由于达到药物的起效浓度需要一定时间，因此在TACE前2~3天应用阿帕替尼就有可能在栓塞同时达到目标血药浓度，从而发挥联合治疗方案的最佳疗效。当然具体应用时机还需要通过后续研究进一步验证。
Q、能否请您分享一下相关治疗病例？
胡育斌教授：2018年3月，患者体检发现左肝占位，经超声引导下穿刺，病理诊断提示为不可切除的肝内胆管细胞癌。予患者阿帕替尼（500 mg口服，qd）治疗，并分别于18年4月及5月先后两次行D-TACE，复查时疗效评估达大PR，后继续予阿帕替尼维持治疗至19年3月，肝内新生小病灶，按照mRECIST评估标准，患者达到PD，此时PFS为11.5个月。经过综合讨论，由于患者耐受性很好，考虑加大阿帕替尼剂量方案可能仍然有效，因此调整阿帕替尼剂量至750 mg继续应用，直至2019年10月，患者因肝功能衰竭过世。总结患者的生存时间已达19个月，另外患者的PFS和OS都达到了非常喜人的结果，且在治疗过程中，除轻度高血压以外，未出现其他不良事件。因此这个病例展现了阿帕替尼联合TACE治疗肝内胆管细胞癌的可观应用前景。
1. Yubin Hu, et al. Effificacy and Safety of Apatinib in Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: An Observational Study. Cancer Management and Research. 3 July 2020 Volume 2020:12 Pages 5345—535.
